الطب التجديدي المتقدم

أمراض القلب والأوعية الدموية

يؤدي احتشاء عضلة القلب إلى فقدان أنسجة القلب وتكوّن الندبات، مما يفضي في النهاية إلى قصور القلب.

طب القلب

يُسبب احتشاء عضلة القلب فقدان أنسجة القلب وتكوّن الندبات، مما يؤدي في النهاية إلى قصور القلب. ووفقًا لمنظمة الصحة العالمية، يُمثل قصور القلب الناجم عن احتشاء عضلة القلب وأمراض الشريان التاجي 29% من الوفيات في جميع أنحاء العالم. ومع ذلك، لا تتجدد أنسجة القلب البشري تلقائيًا، لذا يُمثل “الطب التجديدي” علاجًا بديلًا واعدًا لاحتشاء عضلة القلب. يشمل الطب التجديدي لأنسجة القلب تجديد خلايا عضلة القلب، وتكوين أوعية دموية جديدة، وإفراز السيتوكينات نظيرة الإفراز، والتي لها تأثيرات مضادة للالتهاب، ومضادة للاستماتة، ومضادة لإعادة تشكيل القلب. خلال العقد الماضي، أصبحت الخلايا الجذعية مرشحة واعدة للطب التجديدي، ليس فقط لقدرتها على التمايز إلى خلايا عضلة القلب وخلايا الأوعية الدموية، ولكن أيضًا لقدرتها على إفراز هذه العوامل نظيرة الإفراز وتأثيراتها المضادة لاضطراب النظم. تلعب السيتوكينات والكيموكينات نظيرة الإفراز أدوارًا محورية في آليات إصلاح القلب المرتبطة بالخلايا الجذعية.

الخلايا الجذعية اللحمية المتوسطة

طُرحت الخلايا الجذعية الوسيطة (MSCs) كخيار علاجي خلوي وتجديدي مثالي لحالات الجهاز العضلي الهيكلي التنكسية، مثل الفصال العظمي. وتتواجد هذه الخلايا في أنسجة متنوعة، وتتميز بقدرتها على التكاثر السريع والتمايز إلى سلالات خلوية خاصة بالجهاز العضلي الهيكلي، بما في ذلك العظام والغضاريف. كما أثبتت مجموعة كبيرة من الأبحاث أن هذه الخلايا تؤدي دوراً محورياً في تنظيم وظائف مناعية هامة من خلال تعديل الاستجابة الالتهابية الموضعية. وتُشير هذه العوامل مجتمعةً إلى القدرة النظرية للخلايا الجذعية الوسيطة على كبح تطور أمراض المفاصل التنكسية.

أمان

الخلايا الجذعية السرطانية المشتقة من النسيج الدهني (Ad-MSCs) مصدراً خلوياً جذاباً وأخلاقياً العلاج بالخلايا الجذعية. مع العرض الأخير لخصائص MSC صاروخ موجه، زادت التطبيقات الوريدية لـ MSC للأمراض التي تدمر الخلايا. تم التحقيق في السمية والأورام في درجة الماجستير في العلوم البشرية للتطبيق السريري. أظهرت hAdMSCs الموسعة بالثقافة المظهر النموذجي، والنمط المناعي، وقدرة التمايز لـ MSCs، وكانت مستقرة وراثيًا على الأقل 12 مقطعًا في الثقافة. حافظت الخلايا المعلقة في محلول ملحي فسيولوجي على خصائصها كخلايا جذعية وسيطة (MSC) عند حفظها في ظروف التبريد لمدة لا تقل عن 3 أيام. ولاختبار سمية الخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من الأنسجة الدهنية البشرية (hAdMSCs)، حُقنت جرعات متفاوتة منها وريدياً في فئران تعاني من نقص المناعة، وجرت مراقبة هذه الفئران لمدة 13 أسبوعاً؛ وقد تبين أن الفئران (من سلالة SCID) ظلت حية ولم تظهر عليها أي آثار جانبية، حتى عند استخدام أعلى جرعة من الخلايا (2.5 × 10⁸ خلية/كجم من وزن الجسم). أُجري اختبار لقدرة الخلايا على إحداث أورام (tumorigenicity test) باستخدام فئران “Balb/c-nu” العارية (nude mice) لمدة 26 أسبوعاً. وحتى عند استخدام أعلى جرعة خلوية (2×10⁸ خلية جذعية وسيطة/كجم)، لم تظهر أي دلائل على نشوء أورام. وفي تجربة سريرية بشرية، عولج 8 مرضى ذكور -كانوا قد أصيبوا بإصابة في الحبل الشوكي قبل أكثر من 12 شهراً- بجرعة واحدة من الخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من النسيج الدهني البشري الذاتي (hAdMSCs) بتركيز 4×10⁸ خلية عن طريق الحقن الوريدي. ولم يتعرض أي من المرضى لأي أحداث ضائرة خطيرة مرتبطة بزراعة هذه الخلايا خلال فترة المتابعة التي استمرت 3 أشهر. وخلاصة القول، يبدو أن الزراعة الجهازية للخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من النسيج الدهني البشري (hAdMSCs) آمنة ولا تؤدي إلى نشوء أورام.

الإفرازوم

استند استخدام الخلايا الجذعية الوسيطة في إصلاح الأنسجة في البداية إلى فرضية مفادها أن هذه الخلايا تستقر في الأنسجة المصابة وتتمايز داخلها إلى خلايا متخصصة. إلا أنه يبدو الآن أن نسبة ضئيلة فقط من الخلايا الجذعية الوسيطة المزروعة تندمج فعليًا وتعيش في أنسجة المضيف. وبالتالي، يبدو أن الآلية السائدة التي تشارك بها الخلايا الجذعية الوسيطة في إصلاح الأنسجة مرتبطة بنشاطها الإفرازي. في الواقع، تُزوّد الخلايا الجذعية الوسيطة البيئة الدقيقة المحيطة بها بمجموعة متنوعة من الإشارات الغذائية وإشارات البقاء، بما في ذلك عوامل النمو والسيتوكينات. وتشير الاكتشافات الحديثة إلى أن الحويصلات الدقيقة الدهنية التي تُفرزها الخلايا الجذعية الوسيطة قد تكون مهمة أيضًا في الوظيفة الفسيولوجية لهذه الخلايا. على مدى السنوات القليلة الماضية، تم إثبات الأهمية البيولوجية للحويصلات الدقيقة والنانوية التي تُفرزها الخلايا في التواصل بين الخلايا. فإلى جانب الوسائط التقليدية لإفرازات الخلايا، تنقل هذه الحويصلات النانوية المتطورة البروتينات والدهون، والأهم من ذلك، أشكالًا مختلفة من الحمض النووي الريبي (RNA) إلى الخلايا المجاورة، مما يُحفز مجموعة متنوعة من الاستجابات البيولوجية.

طريقة إنتاج محمية ببراءة اختراع

تشير الدراسات السابقة إلى أن ظروف نقص الأكسجين (hypoxia) تحفز التجديد الذاتي للخلايا الجذعية الوسيطة غير المتمايزة وتعزز إمكاناتها العلاجية. وتستخدم تقنيتا ExoRAP وExoPAN بروتوكولاً يعتمد على المعالجة المسبقة للخلايا الجذعية الوسيطة المستزرعة في أوساط خاصة وظروف متنوعة من انعدام الأكسجين (anoxia) بدلاً من مجرد نقص الأكسجين؛ حيث يتيح هذا البروتوكول تحقيق زيادة بمقدار 30 ضعفاً في محتوى الحمض النووي الريبي (RNA) لكل خلية. وتُستخدم هذه التقنية بنجاح حالياً في العلاجات التجديدية لدى البشر والحيوانات.

الدراسات ما قبل السريرية المتعلقة بأمراض القلب

يتمتع قلب الإنسان بقدرة محدودة على التجدد، مما يجعل عملية ترميمه بعد احتشاء عضلة القلب بالغة الصعوبة. خلال العقد الماضي، برزت الخلايا الجذعية كمرشح واعد لإصلاح القلب، نظرًا لقدرتها الفائقة على التمايز وإفرازها السيتوكينات نظيرة الإفراز. من بين أنواع الخلايا الجذعية المختلفة، تتميز الخلايا الجذعية الوسيطة بقدرة عالية على التكاثر وإفرازها للعديد من السيتوكينات وعوامل النمو والحمض النووي الريبوزي الميكروي. تلعب السيتوكينات نظيرة الإفراز أدوارًا مهمة في تجديد عضلة القلب، وتكوين الأوعية الدموية الجديدة، ومقاومة موت الخلايا المبرمج، وآليات مقاومة إعادة تشكيل القلب، وغيرها. أظهرت الدراسات قبل السريرية أن الخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من الأنسجة الدهنية فعالة في تخفيف الضرر القلبي الناجم عن دوكسوروبيسين عن طريق تعزيز تكوين الأوعية الدموية، وتقليل ارتشاح الخلايا المناعية وترسب الكولاجين. علاوة على ذلك، يحفز الإفراز الخلوي الحر الذي يحتوي على الحويصلات الخارجية تكوين الأوعية الدموية الجديدة ويكبح الاستجابة الالتهابية، مما يحسن وظائف القلب بعد الإصابة بنقص التروية.

دراساتنا الخاصة قبل السريرية على خلايا عضلة القلب

دراسة ما قبل السريرية في المختبر لتأثير إفرازات الخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من الأنسجة الدهنية على موت الخلايا المبرمج في خلايا عضلة القلب المعزولة بعد حرمانها من الجلوكوز والأكسجين:
أشارت العديد من الدراسات إلى أن الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNA) يلعب دورًا في نشأة وتطور أمراض نقص التروية، وأن miR-22 قد يثبط الاستجابة الالتهابية وموت الخلايا المبرمج. في نموذجنا، نستخدم خلايا عضلة قلب أولية ستُعرَّض لحرمان من الجلوكوز والأكسجين مع أو بدون إضافة إفرازات الخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من الأنسجة الدهنية التي تحتوي على الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) والحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNA) والسيتوكينات.
سيتم قياس التأثير باستخدام اختبار Lonza Toxilight، ومجموعة الكشف عن موت الخلايا المبرمج والنخر والخلايا السليمة باستخدام Promokine، واختبارات ELISA على TNF-alpha وCaspase 9 وBlc-2 وNF-KappaB p65. بالإضافة إلى ذلك، سيتم إجراء فحوصات ELISA على التروبونين القلبي I، والبروتين التفاعلي C، والميوغلوبين، وproBNP.

الدراسات السريرية حول أمراض القلب

تشير دراسات حديثة إلى أن حقن الخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من نخاع العظم داخل الشريان التاجي قد يُحسّن وظيفة البطين الأيسر لدى مرضى احتشاء عضلة القلب الحاد. ومع ذلك، لا يزال هناك جدل حول سلامة وفعالية هذه الخلايا في حالات احتشاء عضلة القلب الحاد. وقد أظهرت الدراسات أن زراعة خلايا جذعية وسيطة مُنتقاة لمرضى احتشاء عضلة القلب الحاد آمنة، وتُحسّن كسر القذف البطيني الأيسر مع تأثير محدود على إعادة تشكيل البطين الأيسر. كما بدا أن حقن الخلايا الجذعية الوسيطة أو خلايا نخاع العظم عبر غشاء القلب آمن لمرضى اعتلال عضلة القلب الإقفاري المزمن وضعف وظيفة البطين الأيسر. ورغم أن حجم العينة وتعدد المقارنات يحولان دون إصدار حكم قاطع بشأن السلامة والتأثير السريري، فإن هذه النتائج تُوفر أساسًا لإجراء دراسات أوسع نطاقًا لتقديم أدلة قاطعة حول سلامة هذا النهج العلاجي الجديد وتقييم فعاليته. وتكمن الصعوبة الرئيسية في تقييم هذه التجارب السريرية في غياب قائمة مُحددة للإفرازات الخلوية والتباين الكبير في أداء الخلايا الجذعية الوسيطة. التجارب التي أجريناها باستخدام الإفرازات الخلوية الخاصة بنا، حيث يتوفر ملف تعريف التعبير الكامل للـ miRNA وتحليل السيتوكينات، ستظهر بلا شك اختلافات في الفعالية ضمن طرق الإنتاج المختلفة.

ابدأ الخطوة الأولى اليوم

اطلب تقييماً مجانياً لسجلك الطبي من قِبَل كبار أطبائنا؛ الخدمة لا تترتب عليها أي التزامات أو دفع مسبق.