Médecine régénérative avancée

Maladies cardiovasculaires

L’infarctus du myocarde (IM) cause la perte de tissu cardiaque et la formation de cicatrices, ce qui mène ultimement à une insuffisance cardiaque.

Cardiologie

L’infarctus du myocarde (IM) entraîne la perte de tissu cardiaque et la formation de cicatrices, menant éventuellement à une insuffisance cardiaque. Selon l’Organisation mondiale de la Santé, l’insuffisance cardiaque consécutive à un IM ou à une maladie coronarienne est responsable de 29 % des décès dans le monde. Or, le tissu cardiaque humain ne se régénère pas spontanément ; la médecine régénérative représente donc une alternative thérapeutique prometteuse pour l’IM. Cette médecine repose sur la régénération des cardiomyocytes, la néovascularisation et la libération de cytokines paracrines, qui exercent des effets anti-inflammatoires, anti-apoptotiques et anti-remodelage. Au cours de la dernière décennie, les cellules souches sont apparues comme des candidates prometteuses pour la médecine régénérative, non seulement grâce à leur capacité de différenciation en cardiomyocytes et en cellules vasculaires, mais aussi grâce à leur capacité à libérer ces facteurs paracrines et à leurs effets antiarythmiques. Les cytokines et les chimiokines paracrines jouent un rôle crucial dans les mécanismes de réparation cardiaque liés aux cellules souches.

cellules souches mésenchymateuses

Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont envisagées comme une thérapie cellulaire régénératrice optimale pour les affections musculo-squelettiques dégénératives telles que l’arthrose. Présentes dans divers tissus, ces cellules ont la capacité de proliférer rapidement et de se différencier en lignées musculo-squelettiques, notamment osseuses et cartilagineuses. De nombreuses études ont également démontré que ces cellules orchestrent d’importantes fonctions immunologiques par la modulation de la réponse inflammatoire locale. Tous ces facteurs soutiennent le potentiel théorique des CSM pour freiner la progression des maladies articulaires dégénératives.

Sécurité

Les cellules souches mésenchymateuses dérivées du tissu adipeux (CSM-Ad) constituent une source cellulaire intéressante et éthique pour la thérapie cellulaire. Grâce à la démonstration récente de leurs propriétés de migration cellulaire, les applications intraveineuses de CSM dans le traitement des maladies induisant des lésions cellulaires se sont multipliées. La toxicité et la tumorigénicité des CSM-Ad humaines ont été étudiées en vue d’applications cliniques. Les CSM-Ad humaines cultivées in vitro ont présenté l’aspect, l’immunophénotype et la capacité de différenciation typiques des CSM, et sont restées génétiquement stables pendant au moins 12 passages en culture. Les cellules en suspension dans une solution saline physiologique ont conservé leurs propriétés de cellules souches mésenchymateuses (CSM) pendant au moins 3 jours à basse température. Afin d’évaluer la toxicité des CSM dérivées du tissu adipeux humain (hAdMSC), différentes doses de hAdMSC ont été injectées par voie intraveineuse à des souris immunodéficientes, qui ont ensuite été suivies pendant 13 semaines. Même à la dose cellulaire la plus élevée (2,5 × 10⁸ cellules/kg de poids corporel), les souris SCID sont restées viables et n’ont présenté aucun effet secondaire. Un test de tumorigénicité a été effectué chez des souris Balb/c-nu nues pendant 26 semaines. Même à la dose cellulaire la plus élevée (2 × 10⁸ MSC/kg), aucun développement tumoral n’a été observé. Lors d’un essai clinique chez l’humain, 8 patients de sexe masculin ayant subi une lésion médullaire plus de 12 mois auparavant ont reçu une injection intraveineuse unique de hAdMSC autologues (4 × 10⁸ cellules). Aucun de ces patients n’a présenté d’effet indésirable grave lié à la transplantation de hAdMSC au cours des 3 mois de suivi. En conclusion, la transplantation systémique de hAdMSC semble être sécuritaire et n’induit pas de développement tumoral.

Sécrétome

L’utilisation des CSM pour la réparation tissulaire reposait initialement sur l’hypothèse selon laquelle ces cellules migrent vers le tissu lésé et s’y différencient en cellules spécialisées. Toutefois, il apparaît désormais que seule une faible proportion des CSM transplantées s’intègre et survit réellement dans les tissus de l’hôte. Ainsi, le mécanisme prédominant par lequel les CSM participent à la réparation tissulaire semble lié à leur activité paracrine. En effet, les CSM fournissent au microenvironnement une multitude de signaux trophiques et de survie, notamment des facteurs de croissance et des cytokines. Des découvertes récentes suggèrent que les microvésicules lipidiques libérées par les CSM pourraient également jouer un rôle important dans la fonction physiologique de ces cellules. Au cours des dernières années, l’importance biologique des microvésicules et nanovésicules libérées par les cellules dans la communication intercellulaire a été établie. Parallèlement aux médiateurs classiques du sécrétome cellulaire, ces nanovésicules sophistiquées transfèrent des protéines, des lipides et, surtout, diverses formes d’ARN aux cellules voisines, médiant ainsi un éventail de réponses biologiques.

Méthode de production brevetée

Des études antérieures suggèrent qu’un état hypoxique favorise l’auto-renouvellement des cellules souches mésenchymateuses indifférenciées et renforce leur potentiel thérapeutique. Nos technologies ExoRAP et ExoPAN utilisent un protocole de prétraitement des cellules souches mésenchymateuses en culture dans des milieux spécifiques et sous différentes conditions d’anoxie, au lieu de l’hypoxie. Ce protocole permet d’obtenir une augmentation de 30 fois la teneur en ARN par cellule. Cette technologie est utilisée avec succès dans des traitements régénératifs chez l’humain (technologies ExoRAP et ExoPAN) et chez l’animal.

Études précliniques sur les maladies cardiaques

Le cœur humain a une capacité de régénération limitée, ce qui rend la réparation après un infarctus particulièrement complexe. Au cours de la dernière décennie, les cellules souches sont apparues comme des candidates prometteuses pour la réparation cardiaque, grâce à leur forte capacité de différenciation et à leur sécrétion paracrine de cytokines. Parmi les différents types de cellules souches, les cellules souches mésenchymateuses présentent un potentiel prolifératif élevé et sécrètent de nombreuses cytokines, facteurs de croissance et microARN. Les cytokines paracrines jouent un rôle important dans la régénération cardiaque, la néovascularisation, l’anti-apoptose et les mécanismes anti-remodelage, entre autres. Des études précliniques ont montré que les cellules souches mésenchymateuses dérivées du tissu adipeux étaient efficaces pour atténuer les lésions cardiaques induites par la doxorubicine en favorisant l’angiogenèse, en diminuant l’infiltration de cellules immunitaires et le dépôt de collagène. De plus, le sécrétome acellulaire contenant des exosomes stimule la néovascularisation et freine la réponse inflammatoire, améliorant ainsi la fonction cardiaque après une lésion ischémique.

Nos propres études précliniques sur les cardiomyocytes

Étude préclinique in vitro de l’influence du sécrétome des cellules souches mésenchymateuses dérivées du tissu adipeux (ad-MSC) sur l’apoptose des cardiomyocytes isolés après privation de glucose et d’oxygène :
Plusieurs études ont montré que les microARN sont impliqués dans la pathogenèse et la progression des maladies ischémiques et que le miR-22 pourrait inhiber la réponse inflammatoire et l’apoptose cellulaire. Dans notre modèle, nous utilisons des cardiomyocytes primaires qui seront soumis à une privation de glucose et d’oxygène, avec ou sans ajout du sécrétome des ad-MSC contenant des ARNm, des microARN et des cytokines.
L’effet sera mesuré par le test Lonza Toxilight et le kit de détection de l’apoptose, de la nécrose et des cellules saines de Promokine, ainsi que par des dosages ELISA du TNF-α, de la caspase 9, de Blc-2 et de NF-κB p65. De plus, des dosages ELISA de la troponine I cardiaque, de la protéine C-réactive, de la myoglobine et du proBNP seront réalisés.

Études cliniques sur les maladies cardiaques

Des études récentes suggèrent que l’administration intracoronaire de cellules souches mésenchymateuses (CSM) dérivées de la moelle osseuse pourrait améliorer la fonction ventriculaire gauche chez les patients atteints d’infarctus aigu du myocarde (IAM). Cependant, la sécurité et l’efficacité des CSM dans le contexte de l’IAM demeurent controversées. La transplantation de CSM sélectionnées chez des patients atteints d’IAM s’est avérée sûre et induit une augmentation de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG), avec un impact limité sur le remodelage ventriculaire gauche. L’injection transendocardique de cellules souches (CSM ou cellules mononucléées de moelle osseuse) semble être sécuritaire chez les patients atteints de cardiomyopathie ischémique chronique et de dysfonction ventriculaire gauche. Bien que la taille de l’échantillon et les comparaisons multiples ne permettent pas de tirer de conclusions définitives quant à l’innocuité et à l’effet clinique, ces résultats justifient la réalisation d’études de plus grande envergure afin d’apporter des preuves définitives quant à la sécurité et d’évaluer l’efficacité de cette nouvelle approche thérapeutique. La principale difficulté rencontrée lors de l’évaluation de ces essais cliniques réside dans l’absence de sécrétome défini et la grande variabilité des performances des CSM. Les essais effectués avec notre propre sécrétome, pour lesquels un profil d’expression complet des microARN et une analyse des cytokines sont disponibles, montreront sans aucun doute des différences d’efficacité entre les différentes méthodes de production.

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