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Médecine régénérative avancée
maladie d'Alzheimer
maladie d'Alzheimer
La maladie d’Alzheimer (MA) est la cause la plus fréquente de démence, représentant jusqu’à 70 % des cas, et est aujourd’hui considérée comme la troisième cause de mortalité, après les maladies cardiovasculaires et le cancer. Aux États-Unis, la MA touche actuellement 5,2 millions de personnes, et ce nombre devrait atteindre 13,8 millions (115 millions dans le monde) d’ici 2050. Un dysfonctionnement de la protéine amyloïde est reconnu comme la principale cause pathologique d’une vingtaine de maladies apparentées, notamment la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et le diabète de type 2.
La maladie d’Alzheimer est caractérisée, sur le plan pathologique, par la présence de plaques amyloïdes, d’enchevêtrements neurofibrillaires et d’une perte de synapses dans le cerveau. Les enchevêtrements neurofibrillaires sont constitués de protéine tau hyperphosphorylée, tandis que les fibrilles du peptide bêta-amyloïde (Aβ) s’agrègent pour former les plaques amyloïdes.
Détection précoce
Le peptide bêta-amyloïde (Aβ) est un produit de protéolyse de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), clivée séquentiellement par les bêta- et gamma-sécrétases au cours de la voie amyloïdogénique. La bêta-sécrétase clive l’APP près de la membrane, libérant un fragment bêta-amyloïde soluble.
La principale enzyme responsable de la production de bêta-amyloïde toxique dans l’organisme est la BACE1 (enzyme de clivage de la protéine précurseur de l’amyloïde au site bêta numéro 1).
Le dosage de la BACE1 salivaire est considéré comme le meilleur biomarqueur pour évaluer le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Chez les patients à risque, ce taux est élevé plusieurs années avant l’apparition des signes cliniques.
Prévention
La prévention de la maladie d’Alzheimer est principalement axée sur
- La réduction de l'enzyme BACE1 par les exosomes présents dans le sécrétome dérivé des cellules souches empêche l'accumulation subséquente de peptide bêta-amyloïde.
- dégradation du peptide bêta-amyloïde existant par la néprilysine
- Activité neuroprotectrice du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) dans le sécrétome
- Activité neuroprotectrice du facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales (GDNF), du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF1) et de la fractalkine (CX3CL1) dans le sécrétome
La prévention repose sur des injections 2 à 4 fois par année de sécrétome de cellules souches, produit par des cellules souches mésenchymateuses, contenant le principe actif des thérapies cellulaires, soit des exosomes, des microvésicules et des cytokines.
Le suivi se fait par le dosage de la BACE1 dans la salive.
Concepts actuels de traitement
A. Sécrétome dérivé des cellules souches mésenchymateuses
Le sécrétome des CSM dérivées du tissu adipeux est composé de diverses protéines (cytokines), de microARN et d’ARN messager, ainsi que de vésicules extracellulaires, telles que, mais sans s’y limiter, les exosomes et les microvésicules.
- Les exosomes contiennent une cargaison de microARN (miARN), d'ARN messager (ARNm) et de cytokines comme la néprilysine. Les exosomes provenant de cellules souches mésenchymateuses contiennent environ
- 2 500 types différents de microARN, tous régénérateurs
- miARN 146a pour la cicatrisation des plaies (diabète)
- miARN 219 et 133b pour la remyélinisation (neurologie)
- miARN 22, 146a, 210 pour la régénération cardiovasculaire
- Microvésicules :
- Cytokines :
Néprilysine : La néprilysine est une métallopeptidase à zinc. Son rôle physiologique dépend de sa localisation tissulaire. Dans le cerveau, elle participe à la dégradation de l’amyloïde ; plus précisément, elle peut dégrader la composante peptidique de la maladie d’Alzheimer. Dans le diabète, la néprilysine dégrade le polypeptide amyloïde des îlots de Langerhans (IAPP), une protéine toxique, et prévient ainsi la mort cellulaire.
HGF : Le facteur de croissance des hépatocytes (HGF) est une molécule angiogénique qui favorise la prolifération cellulaire, inhibe l’apoptose et induit la motilité ou l’invasion cellulaire.
BDNF : joue un rôle important dans la survie et la croissance neuronales, sert de modulateur de neurotransmetteurs et participe à la plasticité neuronale, essentielle à l’apprentissage et à la mémoire.
B. Cellules souches mésenchymateuses
Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont des cellules stromales multipotentes capables de se différencier en divers types cellulaires, notamment les ostéoblastes, les chondrocytes, les neurones, les cellules musculaires et les adipocytes. Ce phénomène a été démontré in vivo et in vitro dans des cellules et des tissus spécifiques. Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont présentes dans tout le corps et participent à la régénération cellulaire. Les tissus couramment utilisés pour l’isolement des CSM sont la moelle osseuse, le cordon ombilical, la membrane synoviale du cordon et, de plus en plus, le tissu adipeux, qui présente une concentration particulièrement élevée de CSM.
Afin d’appliquer les MSC autologues dérivées du tissu adipeux humain (ad MSC) en milieu clinique, nous avons développé un protocole standardisé pour isoler et cultiver des ad MSC à partir de quantités minimales de graisse in vitro, obtenant ainsi un nombre de cellules suffisant pour de multiples applications thérapeutiques.
Les cellules souches mésenchymateuses dérivées du tissu adipeux (adMScs) ont conservé leur capacité de différenciation efficace, indépendamment de l’âge du donneur et de son état de santé. La stabilité génétique et l’innocuité in vivo confirmées des adMScs ex vivo, obtenues chez des modèles animaux et des patients, indiquent que même les adMScs provenant de personnes âgées peuvent être utilisées en thérapie autologue et sont comparables à celles issues de donneurs jeunes.
Nous avons étudié la capacité de migration des cellules souches mésenchymateuses adipeuses (CSM-A) et des exosomes, ainsi que leur ciblage in vivo après perfusion systémique. Nous avons aussi développé plusieurs méthodes permettant aux CSM-A de produire différents types de sécrétome. Nous pouvons ainsi adapter les traitements à base de sécrétome en fonction des différentes maladies et des patients. Par exemple, l’ajout d’une simple vitamine au milieu de culture des cellules souches augmente les taux de néprilysine dans le sécrétome, ce qui peut ensuite être utilisé pour traiter les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Les exosomes et l’ensemble du sécrétome ont été utilisés dans des thérapies de médecine régénérative pour traiter diverses maladies telles que l’arthrose, les maladies cardiovasculaires, les maladies neurologiques, les maladies pulmonaires, le diabète et bien d’autres.
Nous sommes également capables de transformer des cellules souches mésenchymateuses (CSM) en cellules productrices d’insuline pour remplacer les cellules bêta du pancréas et en cellules productrices de dopamine pour traiter la maladie de Parkinson dans un avenir proche. De nombreuses études ont démontré que les CSM possèdent généralement des propriétés immunomodulatrices, anti-apoptotiques et anti-inflammatoires.
C. Application intranasale de substances régénératrices
BDNF (facteur neurotrophique dérivé du cerveau)
Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) joue un rôle important dans la survie et la croissance neuronales, sert de modulateur de neurotransmetteurs et participe à la plasticité neuronale, essentielle à l’apprentissage et à la mémoire.
Dihexa (N-hexanoïque-Tyr-Ile-(6) amino hexanoïque amide)
Il a été démontré que le dihexa pourrait contribuer à améliorer les fonctions cognitives déclinantes liées à la maladie d’Alzheimer ou à d’autres formes de démence, en renforçant la connectivité synaptique.
Il s’est avéré plus efficace que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et possède la capacité de franchir la barrière hémato-encéphalique.
Traitements expérimentaux / futurs
A. Vaccin anti-GPNMB à base de cellules dendritiques
Glycoprotéine B du mélanome non métastatique
La GPNMB est une molécule à domaine transmembranaire présente en grande quantité dans les cellules sénescentes (sénoantigène). Lors d’études précliniques, la suppression de la GPNMB a permis d’améliorer les phénotypes normaux et pathologiques associés au vieillissement et d’allonger l’espérance de vie. Des études sont en cours pour évaluer un vaccin à base de vos propres cellules dendritiques afin d’éliminer l’excès de GPNMB de votre organisme.
B. Injections de peptides GLP-1
Cibler les dysfonctionnements de tous les types de cellules cérébrales dans la maladie d’Alzheimer (MA) devrait permettre de guérir la démence. Cet objectif pourrait être atteint grâce aux agonistes du GLP-1 (peptide-1 de type glucagon), car les récepteurs du GLP-1 sont présents dans tous les principaux types de cellules cérébrales : neurones, oligodendrocytes, astrocytes, microglie, cellules endothéliales et péricytes.
Une étude récente sur la cognition, menée auprès de 8 828 participants dans le cadre d’un essai randomisé contrôlé par placebo utilisant un agoniste du GLP-1, a démontré un avantage significatif sur les fonctions cognitives.
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